Sau cuộc thế chiến ông nhanh chóng quay lại với chính trị. Tại cuộc cuộc bầu cử lập pháp tháng 6 năm 1946, ông lãnh đạo phái Tập hợp những người Cộng hoà cánh Tả (Rassemblement des gauches républicaines hay RGR) ở ngoại ô phía tây Paris, nhưng không được bầu. RGR là một thực thể bầu cử gồm Đảng cấp tiến, Liên minh Kháng chiến Dân chủ Xã hội (Union démocratique et socialiste de la Résistance hay UDSR) trung dung và nhiều nhóm bảo thủ. Nó đối lập với chính sách của "liên minh ba đảng" (Cộng sản, Xã hội và Dân chủ Thiên chúa giáo).

Trong cuộc bầu cử lập pháp tháng 11 năm 1946, ông giành được một ghế đại biểu tại Nièvre département. Để được bầu, ông phải giành một ghế với cái giá là Đảng Cộng sản Pháp (PCF). Với tư cách lãnh đạo phái bầu cử RGR, ông thực hiện một chiến dịch tranh cử rất chống cộng. Sau đó ông trở thành một thành viên của đảng UDSR. Tháng 1 năm 1947, ông gia nhập nội các với chức vụ Bộ trưởng cựu chiến binh chiến tranh. Ông giữ nhiều chức vụ trong Đệ tứ cộng hoà với tư cách Đại biểu và Bộ trưởng (tổng cộng giữ 11 chức vụ bộ trưởng).

Tháng 5 năm 1948 Mitterrand tham gia, cùng với Konrad Adenauer, Winston Churchill, Harold Macmillan, Paul-Henri Spaak, Albert Coppé và Altiero Spinelli, vào Đại hội The Hague, khởi đầu cho Phong trào châu Âu.

Với tư cách Bộ trưởng Hải ngoại (1950-1951), ông phản đối sự lobby thuộc địa nhằm đề xuất một chương trình cải cách. Ông liên kết với phe tả khi từ chức khỏi nội các sau vụ bắt giữ vua Maroc (1953). Với tư cách lãnh đạo phái cấp tiến của UDSR, ông giữ chức lãnh đạo đảng năm 1953, thay thế nhân vật bảo thủ René Pleven.

Với tư cách Bộ trưởng Nội vụ trong nội các của Pierre Mendès-France (1954-1955), ông đối mặt với cuộc Chiến tranh độc lập Algeria. Ông tuyên bố: "Algeria là Pháp." Ông cũng bị nghi ngờ là người chỉ điểm của Đảng Cộng sản trong nội các. Lời đồn này lan ra bởi cựu quận trưởng cảnh sát Paris, người từng bị ông bãi chức. Những nghi ngờ bị bác bỏ bởi các cuộc điều tra sau đó.

UDSR gia nhập Mặt trận Cộng hoà, một liên minh trung tả, giành thắng lợi trong cuộc bầu cử lập pháp năm 1956. Với tư cách Bộ trưởng Tư pháp (1956-1957), ông cho phép kéo dài thiết quân luật trong cuộc xung đột Algieria. Không giống các bộ trưởng khác (gồm cả Mendès-France), những người chỉ trích chính sách hiếu chiến tại Algieria, ông vẫn ở trong nội các của Guy Mollet cho tới khi nó kết thúc.

Với tư cách Bộ trưởng Tư pháp ông là một đại diện chính thức của Pháp trong hôn lễ của Hoàng tử Monaco Rainier III và nữ diễn viên Grace Kelly.

Dưới thời Đệ tứ Cộng hoà ông là đại diện của thế hệ chính trị gia trẻ nhiều tham vọng. Ông xuất hiện như một ứng cử viên cho chức Thủ tướng trong tương lai.